李孟儒醫師的送子筆記

 
國健署不孕症試管嬰兒補助在2021年7月1日開始到現在已經4個月，相信有許多難孕夫妻已透過補助成功懷孕。

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有一天，門診來了一對特別的夫妻，哪裡特別呢?太太是坐著輪椅由先生推進來的，主訴說想要懷孕。問完病史之後，依照他們的情況，首先要考量高齡懷孕可能會遇到的種種風險，例如早產、妊娠糖尿病及子癲前症發生的機會升高，加上行動不便，會讓整個懷胎過程非常辛苦。此外高齡會造成卵子庫存量減少及品質下降，因此若是想懷孕，要做試管嬰兒才能提高受孕機率。然而，高齡也伴隨著流產機率增加，因為胚胎染色體異常的機率上升，因此最好要做到第三代試管嬰兒，也就是說加做胚胎著床前基因篩檢；PGT-A(Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy，亦稱為胚胎著床前染色體篩檢 (Preimplantation Genetic Screening, PGS)，將染色體異常的胚胎排除掉，植入染色體正常的胚胎，才能減少流產率，增加活產率。
雖然從成功懷孕到順利生產，整個過程聽起來是困難重重，不過他們已下定決心要放手一搏，我們也立即安排不孕症的相關檢查，評估整個受孕能力。結果代表卵子庫存量的AMH數值，低到只有0.93，幸好其他檢查都是正常。針對庫存量低的狀況，我們利用收集卵子的策略，每次月經第2或3天開始口服排卵藥溫和刺激，取卵時若是有看到小濾泡，隔天再繼續吃排卵藥準備二次取卵，這樣一個月就能夠取兩次卵，可以盡量縮短收集卵子的時間。終於皇天不負苦心人，經過半年時間的努力，總共10次的取卵療程，收集了9顆成熟的卵子。在第9次取卵的時候，把這9顆熟卵解凍和1顆新鮮熟卵一起授精，最後形成了8顆囊胚，但是因為有1顆囊胚的等級不夠好(5CC)，所以是7顆等級較好的胚胎有做PGT-A的檢查，最後結果5顆是染色體異常的胚胎，只有2顆是鑲嵌型的胚胎。

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何謂”免”超音波試管嬰兒療程?
顧名思義，就是試管嬰兒療程中，不需要超音波檢查。

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試管嬰兒培養胚胎的過程中，為了觀察胚胎的生長狀況，通常會在受精後的隔天、第三天及第五天把胚胎拿出來觀察，很多研究發現，在培養箱外觀察的時間越短，胚胎後續發育的狀況越好。因此，縮時攝影   (Time-lapse)  培養箱應運而生，將攝像機和培養箱結合在一起，大約每   5~20 分鐘拍攝一張照片，不但不用將胚胎拿出來，還可以觀察胚胎連續性的生長狀況。
 

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有一對夫妻努力嘗試懷孕五年之後，終於順利生下一個寶寶。不過在新生兒篩檢的時候，發現苯丙胺酸異常升高，後續確診為高苯丙胺酸血症，又稱苯酮尿症。基因檢測發現父母親各自帶有一個突變基因，小孩則帶有兩個突變基因才因此患病。後續小孩終身都需要飲食控制，才能避免血液中苯丙胺酸的堆積，預防腦部及中樞神經系統的永久傷害。
其實這對夫妻若是有做過帶因者篩檢，就可以提早知道自己帶有隱性遺傳的突變基因，只要接受試管嬰兒療程且加做胚胎著床前基因診斷(PGD)，就可以選出沒有帶病的胚胎植入，生出健康的後代。

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隨著胚胎著床前基因篩檢和診斷 (PGT-A, PGT-M) 的迅速發展，囊胚切片已經是應用廣泛的成熟技術。雖然囊胚切片是取下部分的滋養層細胞 (trophectoderm)，也就是將來會發育成胎盤的細胞，理論上並不影響新生兒的結果。但是有研究發現，在滋養層細胞較少的囊胚，當切片的細胞超過10顆，會減少胚胎的著床率，及降低懷孕後人類絨毛膜賀爾蒙 (hCG) 的數值。所以，囊胚切片似乎有可能影響胚胎發育。
為了釐清囊胚切片是否會影響新生兒的出生結果，在 7 月份的 Fertility & Sterility 有篇文獻發表，他們比較了 888 個囊胚切片及 833 沒有切片的冷凍胚胎植入結果。發現若是單胞胎，胎兒先天異常機率分別是 2.6% 及 1.1%，早產的機率分別是 8.5% 及 9.3%，低體重胎兒的機率分別是 3.4% 及 3.9%，兩組在統計上沒有差異。若是雙胞胎，胎兒先天異常機率分別是 3.7% 及 2.3%，早產的機率分別是 52.1% 及 51.6%，低體重胎兒的機率分別是 37.6% 及 36.2%，統計上也是沒有差異。

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「癌症」，是人人聞之色變，避之唯恐不及的疾病。但是如果真的遇到了，有幾個人會選擇勇敢面對、積極治療、甚至規劃安排自己未來的人生？故事的主角才27歲，乳房切片發現有乳癌，醫師建議要手術及化療。由於化療會傷害卵巢功能，使卵子庫存量下降甚至停經，造成將來困難受孕。因此，手術前她輾轉來到了送子鳥，想諮詢是否有辦法保存生育能力。
保存女性的生育能力，目前最常採用的方法，是手術取卵療程，利用打排卵針的方式，刺激卵巢排出 10~20 顆左右的卵子，再將成熟的卵子冷凍起來，未來再解凍卵子受精植入。目前有些國外的生殖中心，嘗試用冷凍卵巢組織的方式保存生育能力。比較兩者的優缺點：取卵療程從打排卵針到取卵，至少須要 10~14 天的時間。此外升高的女性賀爾蒙，對癌症的預後影響不明。優點是卵子玻璃化冷凍的技術成熟，解凍存活率接近 100%，也有許多文獻證明，冷凍卵子是一種很有效，可以保存生育能力的方法。而冷凍卵巢組織，則是將卵巢切成薄片冷凍保存，等待將來想要懷孕的時候，再解凍植回體內，雖然目前還在實驗階段，倒是已經有案例透過卵巢恢復功能且順利懷孕生產。冷凍卵巢最大的好處，是不用打針刺激，可以立即手術取出卵巢組織冷凍。植入後若是卵巢有恢復功能，除了能懷孕生產連月經周期也會恢復。不過對於某些容易血液轉移的癌症，植入的卵巢組織有造成癌症復發的疑慮。

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傳統上我們觀察卵或是胚胎細胞，是依照細胞的形態及生長速度分級，分級佳的會有較高的懷孕率。後來加上胚胎著床前基因篩檢 (PGT-A)，排除染色體異常的胚胎，植入染色體正常的胚胎得到更高的懷孕率。但是，細胞最重要的功能，能量的使用及代謝，卻很難評估。由於能量使用和粒線體有關，所以有文獻用粒線體的   DNA copy number 做研究，發現卵的   mtDNA copy number 較高，會有較好的胚胎發育；但是胚胎細胞的   mtDNA copy number 較高，反而有較低的著床率。因此該如何評估細胞的能量使用，似乎需要更好的方法。
螢光生命週期顯微系統 (FLIM，Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy)，是分析分子的螢光衰減常數 (fluorescence decay constant;τ)，產生影像的一種技術。NADH (nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase) 和   FAD (flavin adenine dinucleotide)，是位在粒線體基質中的兩種重要分子。2018 年   12 月份的   Fertility and Sterility，有一篇文獻利用   FLIM 觀察老鼠卵細胞中的   NADH 和   FAD，發現粒線體功能異常的卵細胞 (Clpp-/-) 和高齡的卵細胞，在   FLIM 的視野下和正常卵細胞有明顯的差異。

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試管嬰兒療程中，子宮內膜厚度到底要多少才適合著床，一直有廣泛的討論。此外，新鮮胚胎植入及冷凍胚胎植入，較適合的子宮內膜厚度是否有所不同，都沒有大數據的相關分析。今年9月份的Human Reproduction，來自加拿大的研究團隊，利用加拿大的試管嬰兒資料庫，總共分析了四萬多個新鮮胚胎植入以及冷凍胚胎植入的內膜厚度數據，發現新鮮胚胎植入子宮內膜要≥8mm，冷凍胚胎植入子宮內膜要≥7mm，才會有比較好的臨床結果。
如圖所示，在新鮮胚胎植入療程，子宮內膜≥8mm的懷孕率是43.2%，流產率是22%，活產率是33.7%。和內膜<8mm的懷孕率、流產率及活產率比較起來都有顯著的統計差異。可見若是要新鮮胚胎植入，子宮內膜的厚度要≥8mm，才會要較高的懷孕率和活產率，以及較低的流產率。

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著床窗，是子宮內膜最適合胚胎著床的時間，一般認為是月經來的第19~21天，大約是排卵賀爾蒙升高(LH surge)後第6~8天，黃體素作用第4~6天，但到底是哪一天，或是這三天都可以著床，以前我們都不得而知。現在有子宮內膜接受性篩檢(Endometrial Receptivity Assay, ERA)，利用測定子宮內膜的基因表現，可精準測出最適合胚胎著床的時間，若是報告呈現receptive，則黃體素(Progesterone)作用120小時(5天)，是最佳的著床時間(P+5)。若報告呈現non-receptive，則最佳著床時間可能是P+4、P+6或P+7。
今年在Journal of Assisted Reproduction and Genetics有一篇文獻，探討ERA檢測，在染色體正常胚胎著床失敗後，能否改善懷孕率。作者收集總共88位做過ERA 的個案，其中染色體正常胚胎但是著床失敗有48個。這48個個案中，30個ERA報告是receptive，18個是non-receptive。non-receptive其中有15個是pre-receptive，也就是最佳的植入時間要延後1至2天(P+6或P+7)。有1個是post-receptove，其最佳植入時間要提前一天(P+4)。可見在non-receptive這組中，約80%是需要把植入時間往後延，才是最佳的植入時間。

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鑲嵌型的胚胎，是指胚胎由染色體正常和染色體異常的細胞混合而成，這樣的胚胎有機會被次世代定序 (NGS, Next generation sequencing) 偵測出來。今年5月 Human Reproduction 有一篇文獻，挑選了兩組胚胎，每個胚胎做4個切片，分別是1個內細胞團 (ICM, Inner cell mass, 將會發育成小孩) 切片及3個滋養層 (TE, Trophectoderm, 將會發育成胎盤) 細胞切片，進一步探討鑲嵌型胚胎的組成。
紅色代表染色體異常的細胞，因此鑲嵌型胚胎可以分成四種：

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地中海飲食 (Mediterranean diet)，是一種公認對健康很有幫助的飲食型態，強調每天食用大量的蔬菜及水果，脂肪部分來自於橄欖油及乳製品，適量的魚、蛋及家禽類，少量的紅肉及紅酒。有研究發現，地中海飲食可以有效降低心血管疾病、癌症、帕金森氏症及阿茲海默症的機率。這和飲食中含有大量的不飽和脂肪酸以及抗氧化物有關，可以有效的降低血糖血壓並預防慢性疾病的發生。
今年二月份在知名的歐洲生殖醫學期刊 (Human Reproduction)，有一篇來自希臘的研究發現，嚴格地遵守地中海飲食，可以增加小於 35 歲、BMI 小於 30 的女性試管嬰兒的成功機率，臨床懷孕率從 29% 提高到 50%，活產率從 26% 提高到 48%。作者認為是健康的飲食習慣改善了子宮的環境，讓女性更容易成功受孕到足月活產。

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