目前分類:送子筆記 (21)

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試管嬰兒療程中,子宮內膜厚度到底要多少才適合著床,一直有廣泛的討論。此外,新鮮胚胎植入及冷凍胚胎植入,較適合的子宮內膜厚度是否有所不同,都沒有大數據的相關分析。今年9月份的Human Reproduction,來自加拿大的研究團隊,利用加拿大的試管嬰兒資料庫,總共分析了四萬多個新鮮胚胎植入以及冷凍胚胎植入的內膜厚度數據,發現新鮮胚胎植入子宮內膜要≥8mm,冷凍胚胎植入子宮內膜要≥7mm,才會有比較好的臨床結果。

如圖所示,在新鮮胚胎植入療程,子宮內膜≥8mm的懷孕率是43.2%,流產率是22%,活產率是33.7%。和內膜<8mm的懷孕率、流產率及活產率比較起來都有顯著的統計差異。可見若是要新鮮胚胎植入,子宮內膜的厚度要≥8mm,才會要較高的懷孕率和活產率,以及較低的流產率。

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著床窗,是子宮內膜最適合胚胎著床的時間,一般認為是月經來的第19~21天,大約是排卵賀爾蒙升高(LH surge)後第6~8天,黃體素作用第4~6天,但到底是哪一天,或是這三天都可以著床,以前我們都不得而知。現在有子宮內膜接受性篩檢(Endometrial Receptivity Assay, ERA),利用測定子宮內膜的基因表現,可精準測出最適合胚胎著床的時間,若是報告呈現receptive,則黃體素(Progesterone)作用120小時(5),是最佳的著床時間(P+5)。若報告呈現non-receptive,則最佳著床時間可能是P+4P+6P+7

今年在Journal of Assisted Reproduction and Genetics有一篇文獻,探討ERA檢測,在染色體正常胚胎著床失敗後,能否改善懷孕率。作者收集總共88位做過ERA 的個案,其中染色體正常胚胎但是著床失敗有48個。這48個個案中,30ERA報告是receptive18個是non-receptivenon-receptive其中有15個是pre-receptive,也就是最佳的植入時間要延後12(P+6P+7)。有1個是post-receptove,其最佳植入時間要提前一天(P+4)。可見在non-receptive這組中,約80%是需要把植入時間往後延,才是最佳的植入時間。

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鑲嵌型的胚胎,是指胚胎由染色體正常和染色體異常的細胞混合而成,這樣的胚胎有機會被次世代定序 (NGS, Next generation sequencing) 偵測出來。今年5月 Human Reproduction 有一篇文獻,挑選了兩組胚胎,每個胚胎做4個切片,分別是1個內細胞團 (ICM, Inner cell mass, 將會發育成小孩) 切片及3個滋養層 (TE, Trophectoderm, 將會發育成胎盤) 細胞切片,進一步探討鑲嵌型胚胎的組成。

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試管嬰兒培養胚胎的過程中,為了觀察胚胎的生長狀況,通常會在受精後的隔天、第三天及第五天把胚胎拿出來觀察,很多研究發現,在培養箱外觀察的時間越短,胚胎後續發育的狀況越好。因此,縮時攝影   (Time-lapse)  培養箱應運而生,將攝像機和培養箱結合在一起,大約每   5~20 分鐘拍攝一張照片,不但不用將胚胎拿出來,還可以觀察胚胎連續性的生長狀況。

 

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何謂第三代試管嬰兒技術?

利用著床前的胚胎基因檢測非整倍體 (PGT-A, preimplantation genetic test for aneuploidy),排除掉染色體異常 (非整倍體, Aneuploidy) 的胚胎,挑選出染色體正常 (整倍體, Euploidy) 的胚胎植入,就稱做「第三代試管嬰兒技術」。

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地中海飲食 (Mediterranean diet),是一種公認對健康很有幫助的飲食型態,強調每天食用大量的蔬菜及水果,脂肪部分來自於橄欖油及乳製品,適量的魚、蛋及家禽類,少量的紅肉及紅酒。有研究發現,地中海飲食可以有效降低心血管疾病、癌症、帕金森氏症及阿茲海默症的機率。這和飲食中含有大量的不飽和脂肪酸以及抗氧化物有關,可以有效的降低血糖血壓並預防慢性疾病的發生。

今年二月份在知名的歐洲生殖醫學期刊 (Human Reproduction),有一篇來自希臘的研究發現,嚴格地遵守地中海飲食,可以增加小於 35 歲、BMI 小於 30 的女性試管嬰兒的成功機率,臨床懷孕率從 29% 提高到 50%,活產率從 26% 提高到 48%。作者認為是健康的飲食習慣改善了子宮的環境,讓女性更容易成功受孕到足月活產。

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維生素D缺乏對胚胎的影響?

研究證實維生素D對胚胎著床及胎盤發育有關鍵作用。當維生素D缺乏時,會造成胚胎著床困難、懷孕高血壓、子癲前症及胎兒生長遲滯。這和子宮內膜細胞上有維生素D的酵素及接受器,負責調控胚胎的著床及發育有關。

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在胚胎著床及懷孕的時候,甲狀腺素的分泌是很重要的。根據正常的生理機制,懷孕時甲狀腺素分泌增多,甲狀腺刺激激素 (TSH) 會下降至小於 2.5mIU/L,維持整個懷孕過程的細胞代謝及生長。陸續有研究發現,在準備懷孕或懷孕時,若甲狀腺刺激激素 (TSH) 大於2.5,代表甲狀腺素分泌不足,會造成不容易懷孕、流產、早產及胎盤早期剝離的機會增加。由於甲狀腺素分泌不足最常見的原因,是自體免疫的抗體攻擊甲狀腺,其中又以抗甲狀腺過氧化酶抗體 (TPO antibody) 最重要,所以這個月的Fertility & Sterility,有文獻探討TSH、TPO抗體和不孕症女性之間的關係。

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Random-start ovarian stimulation (隨機開始卵巢刺激),最早是用在女性乳癌開始化療之前,快速取卵冷凍保存生育力。由於時間緊迫,所以就直接開始打排卵針刺激卵巢,比起傳統在月經的第 2~3 天開始卵巢刺激,後來發現不管是在取卵率、卵子成熟率以及之後的臨床結果,隨機開始和傳統刺激都沒有差異。因此今年 10 月份的 RBM online,美國的團隊進一步發表了女性若是單純想凍卵,使用隨機開始卵巢刺激的成果。

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空卵泡症候群,雖然發生的機率很低 (0.045~7%) ,但是發生的時候,總是讓大家都覺得很挫折,畢竟打了好幾天排卵針,超音波也有看到濾泡,但是取卵時就是沒有卵。針對這樣的問題,在今年 4 月的 RBM online 上,有一篇回顧專門探討這種少見的空卵泡症候群。 

   作者將空卵泡症候群分成兩種:假性空卵泡症候群 (false EFS) 及真性空卵泡症候群 (Genuine EFS) ,要分別這兩種症候群,主要是依據打完 hCG 或 GnRH agonist 之後 36 小時左右的抽血數值,hCG 的參考值從 5-160 IU/L 都有人用,而 LH 則是 15 IU/L 左右。

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傳統上,到底要植入哪個胚胎,是依照胚胎的生長速度及型態來挑選,速度愈快、型態愈好的高品質胚胎,懷孕機率愈高。自從胚胎著床前基因篩檢 (PGS) 越來越普遍,挑選胚胎變成相對容易,分成染色體正常及不正常兩種,只有染色體正常的胚胎才會植入。所以就算是高品質的好胚胎,只要是染色體不正常,就不會安排植入。也因此培養出高品質的胚胎似乎變成不那麼重要,要植入哪個胚胎就等 PGS 的報告就好。

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自從次世代基因定序 (Next generation sequencing, NGS) 方法問世後,使胚胎的著床前基因篩檢檢查 (preimplantation genetic screening, PGS),多了一項強大的工具。次世代基因定序由於有更高的解析度,除了可以分辨染色體正常 (整倍體, euploid) 及染色體異常 (非整倍體, aneuploid) 的胚胎,還可以分辨出鑲嵌型 (mosaic) 的胚胎。何謂鑲嵌型胚胎?一顆胚胎是由許多細胞共同組成,有時候不是每一顆細胞的染色體都正常,這種由正常和異常細胞混合組成的胚胎,就稱為鑲嵌型胚胎。根據研究,囊胚期的胚胎約 21% 是鑲嵌型胚胎,這樣的胚胎植入後會有甚麼結果,在 7 月份的 Fertility and Sterility 這本期刊中,有一篇文章有深入的探討。

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隨著冷凍技術的進步,解凍胚胎植入已是生殖中心必備的療程項目。依國民健康署的資料顯示,解凍胚胎植入療程的數量,從民國 100 年的 2,021 個週期數,暴增到民國 103 年 5,686 個週期數,明顯有超過兩倍的成長。

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很多夫妻都希望,能生出身體健康又頭好壯壯的寶寶。對於接受試管嬰兒療程的難孕夫妻來說,更是希望能盡快且愉快的達到懷孕的夢想。胚胎著床前染色體篩檢,可以在植入胚胎前檢查染色體,排除染色體異常的胚胎,只植入染色體正常的胚胎。主要是用在反覆著床失敗、習慣性流產及高齡婦女,因為這些狀況的染色體異常機率偏高,胚胎著床前染色體篩檢 (PGS) 把染色體異常的胚胎排除掉後,就可以增加懷孕率。

目前胚胎著床前染色體篩檢有兩種主流方法,次世代定序 (Next generation sequencing, NGS) 以及全染色體晶片檢測 (Array comparative genomic hybridization, aCGH),這兩種方法哪一種比較好呢?

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在一個傾盆大雨的夜晚,一對夫妻風塵僕僕的走進送子鳥,帶著一疊整整齊齊的病歷,前來尋求我們的幫助。看著病歷上的兩個關鍵數字,年齡「43歲」以及卵子庫存量指數 (AMH)「0.8」,再加上經歷過兩次取卵療程總共只取到一顆卵子,本來猜想這應該是要來諮詢借卵試管療程。結果一問之下,雖然其他醫師建議她進入借卵療程,但是她反問我們:「難道真的沒有機會了嗎?」。

聽她娓娓道來,原來有一位和她同年齡的朋友,一樣卵子庫存量指數很低,在送子鳥努力了半年之後,最近有了好消息。她自己也很清楚機會不高,但是有了朋友的成功經驗,她還是懷抱著滿滿的希望,期望我們能夠和她一起創造奇蹟。事實上,根據國民健康署的統計資料,43歲以上自卵試管嬰兒療程,活產機率大約10%,和借卵療程50%的活產機率比較起來,確實是差距很大。所以進入借卵療程,的確是最快最迅速達到懷孕的方法。但是自卵療程也不是完全沒有機會,由於還是有10%的活產率,所以可以估計至少要接受10次的自卵療程才會有一次的活產機會。

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還記得某一天忙碌的上午,陸陸續續幫客戶們取完卵之後,其中一位捐卵的女孩兒,在術後評估的時候,問了我一個問題:「請問,我可以知道受贈夫妻的基本資料嗎?」當然,依照人工生殖法的規定,我只能回答她:「很抱歉,我們不能透露受贈者的基本資料。」但是,我還是很好奇的問了一句:「為什麼會想要知道對方的基本資料呢?」

沒想到,斗大的淚珠突然從她的眼眶滑落,她用帶著啜泣的聲音回答:「因為我想知道我未來的小孩會過得好不好。」這樣的回答實在令我非常的震撼,原來她已經考慮到小朋友未來的生活狀況,期待他們能夠得到最好的照顧。

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最近有一對夫妻來診,由於太太已經停經,所以其他生殖中心建議他們來送子鳥借卵。在問診的過程中,太太一直詢問,真的沒有辦法用自己的卵子嗎?我告訴她,除非年輕的時後有「凍卵」,否則只能選擇借卵

長生不老,青春永駐」是人類一直不停追求的夢想。

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日前有一對年約30歲左右的夫妻,因為結婚3年多都沒有懷孕來求診,抽血檢查發現太太的AMH指數只有  0.8,告知有可能因為卵巢卵子庫存量太少造成難孕,太太才想起來去年月經量變得越來越少,不禁後悔為何不早一點到醫院檢查。 

卵巢儲備功能下降  (DOR),意思是卵子剩下的數目不多。如果你的月經量變少,週期變得不規則或拉長,甚至一直都沒有受孕,就有可能是DOR造成的。

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aCGH (array Comparative genomic hybridization),也就是晶片式全基因體定量分析,是一種能夠偵測基因體數量改變的分析方法。

正常人總共有  23 對也就是  46 條染色體,而最後一對染色體也就是第  45、46  條染色體是性別染色體。在羊膜穿刺的染色體報告會記錄成男生  46, XY、女生  46, XX。

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記得在當住院醫師的時候,跟著某位婦產科界的資深主任醫師開刀的時候,主任總是能在一片血泊之中,迅速的把手術完美的結束。有一次忍不住問主任說,是怎麼樣辦到的?主任只有淡淡的說了一句:「醫學剛開始是科學,之後變成藝術。」當時的我實在是有聽沒有懂。在醫師的訓練過程中,除了書本上的知識之外,對於臨床治療方面,目前最推崇的就是「實證醫學」的觀念,也就是透過網路篩選出最佳的醫學文獻證據,利用流行病學及統計方法嚴格評讀,最後將結果實際應用在病人的治療方向。而文獻的證據等級,從最高級:系統性的回顧 (system review) - 隨機控制研究 (Randomized control trial),到最低等級:專家意見 (expert opinion),醫師則是依據這些文獻的證據等級來找出最適合病人的治療方法。

所以,醫師當然是科學家,因為科學就是大膽假設,小心求證。利用已知最令人信服的科學證據來治療病人。

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